Exacerbaciones en la EPOC: Distintos fenotipos, distintos tratamientos.
Hallazgos recientes sugieren que las exacerbaciones agudas (EA) de la EPOC son eventos heterogéneos y que esta heterogeneidad podría tener implicancias clínicas terapéuticas y pronósticas relevantes.
Heterogeneidad patobiológica
Las guías GOLD definen una EA como un evento agudo caracterizado por empeoramiento de los síntomas respiratorios que van más allá de las variaciones diarias y que requieren de un cambio en el tratamiento.
Este empeoramiento puede deberse a varias causas: biológicas (inflamación, edema, infección), clínicas (falla cardiaca, tromboembolia pulmonar, percepción alterada de síntomas, mala adherencia al tratamiento) o social (nivel socioeconómico bajo, bajo apoyo familiar, etc.). El empeoramiento de los síntomas respiratorios en un paciente con EPOC no necesariamente es una exacerbación de la enfermedad subyacente. Estas diferentes causas podrían necesitar diferentes tratamientos. De ahí que lo primero en el manejo de una EA en la EPOC, es identificar en forma precisa la(s) causa(s) y tratarla(s) en forma adecuada.
La verdadera EA es generalmente un episodios caracterizado por una “explosión” del proceso inflamatorio crónico subyacente propio de la enfermedad. Entendiendo la EA como esto último, existen varias preguntas claves aun sin resolver. Primero, la identificación del gatillante específico de la explosión inflamatoria generalmente no se conoce. Las infecciones virales y bacterianas son las que generalmente se piensan que pueden gatillar la mayoría de las EA en la EPOC, pero si factores ambientales, como la temperatura, contaminación, alérgenos, dieta o factores internos del tipo desregulación inmune, pueden también gatillar EA, aun no se sabe con certeza.
Segundo, si esta inflamación aguda representa un aumento de la respuesta inflamatoria crónica basal que caracteriza a la EPOC o si compromete grupos de células o mediadores distintas a las que causan específicamente la EPOC, tampoco se sabe con certeza. Recientemente se identificaron cuatro tipo de exacerbaciones: predominantemente bacterianas, predominantemente virales, predominantemente eosinofílicas y pauciinflamatorias. Cada uno de estos tipos parecen asociarse a distinto perfil inflamatorio durante las fases estables de la enfermedad (1,2).
Tercero, la reproducibilidad interindividual e intraindividual del patrón inflamatorio de las EA en la EPOC no se conoce. Varios estudios han propuesto el uso de varios biomarcadores para guiar el tratamiento con antibióticos o corticoides (CD), o ambos, durante las EA.
En cuanto a los antibióticos, la presencia de esputo purulento ha sido considerado como biomarcador de infección bacteriana en las EA, aunque su especificidad para detectar la presencia de bacterias en la vía aérea (VA) es baja (15%), pero debido a su alta sensibilidad (95%), aun se recomienda como guía para la indicación de antibióticos. Otro biomarcador de infección de la VA en las EA de la EPOC, que tiene aparentemente mejor perfil diagnóstico, es la PCR, aunque su capacidad para identificar el origen infeccioso está en debate. Otro biomarcador es la procalcitonina, aunque aparentemente no es capaz de distinguir entre causas bacterianas, virales e, incluso, no infecciosas en las EA de la EPOC (3).
En cuanto a los biomarcadores para el uso de CD, la eosinofilia periférica (>2% en sangre) se ha propuesto como predictor de respuesta a los CD durante las EA. La periostina es el mejor marcador de eosinofilia en la VA, pero no existen estudios que la hayan investigado en las EA de la EPOC.
Heterogeneidad clínica
La presentación clínica de las EA también es heterogénea. Se han identificado, al menos, dos tipos diferentes de EA clínica según la velocidad de inicio: brusca o gradual. La primera parece ser mas corta en tiempo y ocurre principalmente en primavera, mientras que la segunda es mas prevalente en invierno.
Debido a esta heterogeneidad, varios autores han propuesto sistemas de puntaje pronósticos para las EA. Tres de ellos han identificado valores umbrales cuantitativos (Tabla).
El BAP-65 se basa en el nitrógeno ureico, estado mental, frecuencia cardiaca y edad, y clasifica a los pacientes en cinco clases de riesgo que se correlacionan con la mortalidad intrahospitalaria, necesidad de ventilación mecánica, tiempo de estadía hospitalaria y costos.
Propuesta de clasificación multidimensional para EA de EPOC
Los autores proponen una clasificación de dos ejes (figura).
Esta propuesta estratifica a los pacientes en cuatro grupos (E1 a E4), cada uno con diferentes estrategias terapéuticas y con diferentes riesgo a corto plazo. El eje patobiológico asume que existen dos pilares principales de tratamiento farmacológico para las EA: antibióticos y CD sistémicos. Se propone que los antibióticos deberían ser claramente recomendados si la infección bacteriana es identificada, mientras que los CD sistémicos están indicados en pacientes con un tipo de inflamación sensible a ellos o como tratamiento adyuvante para las infecciones bacterianas severas. Se sugiere usar la purulencia del esputo para guiar la prescripción de antibióticos y la eosinofilia circulante (>2%) para indicar tratamiento con CD. El eje clínico estratifica el riesgo y necesidades del paciente según una de los tres índices pronósticos cuantitativos de las EA conocidos (tabla). Este eje clínico provee información sobre la intensidad del tratamiento requerido y el contexto organizacional en el que se debiera dar óptimamente el tratamiento.
De esta forma, los pacientes con EA tipo E1 (eosinofílicas, bajo riesgo) pueden ser tratados con CD orales o altas dosis de CD inhalados y aquellos con E2 (bacterianas, bajo riesgo) deberían ser tratados con antibióticos. Los pacientes con EA tipo E3 (eosinofílicas, alto riesgo) o E4 (bacterianas, alto riesgo) deberían ser tratados en forma hospitalaria con esteroides sistémicos o antibióticos, respectivamente. En algunos pacientes con alto riego, podría ser beneficioso tanto los antibióticos y los esteroides.
Esta propuesta se enfoca en las EA bacterianas y eosinofílicas debido a sus potenciales implicaciones terapéuticas. Los otros tipos de EA, como las virales y las pauciinflamatorias podrían necesitar de otras estrategias terapéuticas, pero esto es especulativo.
Esta propuesta necesita ser prospectivamente investigada para una eventual validación, refinamiento o rechazo.
BIBLIOGRAFÍA
1) Bafadhel M, McKenna S, Terry S, et al. Acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: identifi cation of biologic clusters and their biomarkers. Am J Respir Crit Care Med 2011; 184: 662–71.
2) Gao P, Zhang J, He X, Hao Y, Wang K, Gibson PG. Sputum infl ammatory cell-based classifi cation of patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease. PloS One 2013; 8: e57678.
3) Falsey AR, Becker KL, Swinburne AJ, et al. Utility of serum procalcitonin values in patients with acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: a cautionary note. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2012; 7: 127–35
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